Il reumatismo palindromico (RP) è una sindrome clinica caratterizzata da episodi ricorrenti di artrite e tumefazione dei tessuti molli, di durata variabile da alcune ore a circa una settimana, a risoluzione spontanea, in assenza di segni di flogosi nelle fasi intercritiche e senza la comparsa di danno articolare (1–3).
Non è ancora chiaro se il RP sia una forma peculiare di artrite reumatoide (AR), una sua fase prodromica o una entità clinica distinta (1,4). Tuttavia, una significativa porzione dei pazienti con RP presentano una positività per il fattore reumatoide (FR) e/o per gli anticorpi anti-citrullina (ACPA), che oscilla, nei vari studi disponibili in letteratura, tra il 30 e il 54%. Circa il 50% dei soggetti con RP, nel tempo, evolve verso una forma di artrite cronica, più frequentemente AR ma occasionalmente anche connettiviti. Alcuni studi prospettici hanno dimostrato che i soggetti sieropositivi presentano un rischio maggiore di evoluzione verso una AR (1,2,5–8).
Non è ancora noto se i soggetti con RP differiscano dai pazienti con AR da un punto di vista sierologico. Un recente studio ha dimostrato che la presenza di autoanticorpi IgG e IgA rivolti verso vimentina p55 citrullinata, autoanticorpi IgM e IgA anti-α-fibrina p18 e IgG anti-vimentina p48 sono presenti con maggiore frequenza nei pazienti con AR rispetto ai soggetti con RP. Non sono invece emerse differenze relativamente alla prevalenza degli autoanticorpi anti-enolasi. Tuttavia sono state valutate solo poche specificità autoanticorpali (9). Non esistono altresì dati relativamente all’espressione di anticorpi anti-peptidi carbamilati (CarP) nei soggetti con RP.

Obiettivi
Gli obiettivi di questo studio pilota sono:
•    Identificare eventuali differenze di distribuzione delle specificità ACPA tra soggetti affetti da RP e soggetti con AR in un’ampia coorte multicentrica
•    Valutare la variazione del profilo autoanticorpale nel tempo nei soggetti affetti da RP nel corso dell’evoluzione della patologia e identificare eventuali profili autoanticorpali predittivi di evoluzione della malattia verso una AR.

Materiali e Metodi
Lo studio è osservazionale multicentrico, con un braccio trasversale e un braccio longitudinale.
Saranno arruolati i seguenti gruppi di pazienti:
•    Gruppo 1: soggetti con diagnosi di RP che soddisfano i criteri proposti da Guerne et al. nel 1992 (10), ma non i criteri ACR/EULAR 2010 (11) per l’artrite reumatoide, con malattia stabile da almeno 2 anni e che presentino una positività al test anti-CCP2.
•    Gruppo 2: soggetti affetti da AR secondo i criteri ACR/EULAR 2010 (11) con malattia stabile da almeno 2 anni, che presentino una positività al test anti-CCP2, appaiati per sesso ed età ai soggetti del gruppo 1.
•    Gruppo 3 (prospettico): soggetti con nuova diagnosi di RP che soddisfano i criteri proposti da Guerne et al. nel 1992 (10), ma non i criteri ACR/EULAR 2010 (11) per l’artrite reumatoide e che presentino una positività al test anti-CCP2.

Criteri di esclusione:
•    Età < 18 anni
•    Gravidanza e/o allattamento in corso
•    Pregressa terapia con farmaci rivolti verso i linfociti B o plasmacellule (es. rituximab)
•    Neoplasie nei precedenti 5 anni.

Braccio trasversale: dei soggetti appartenenti ai gruppi 1 e 2 saranno raccolti i seguenti dati anamnestici, clinici e laboratoristici: età, genere, terapia in corso al momento del prelievo, durata di malattia, positività e titolo del FR, titolo anti-CCP2. Una parte eccedente del siero prelevato ai fini diagnostici o di monitoraggio verrà utilizzato per il dosaggio degli autoanticorpi sotto indicati. Se disponibile, potrà essere utilizzato siero conservato di un prelievo precedente alla data di arruolamento (non oltre 12 mesi se conservato a -20°C, non oltre 5 anni se conservato a -80°C).

Braccio prospettico: i soggetti appartenenti al gruppo 3 saranno valutati al basale e poi annualmente per 3 anni (4 valutazioni totali). Ad ogni time-point, una parte eccedente del siero prelevato ai fini diagnostici o di monitoraggio verrà utilizzato per il dosaggio degli autoanticorpi sotto indicati e sarà valutata una eventuale evoluzione del quadro clinico verso una AR, secondo i criteri classificativi ACR/EULAR del 2010 o verso altre patologie (es. connettiviti).

Saranno testati i seguenti autoanticorpi:
•    Anti-peptidi carbamilati (CarP)
•    Anti-viral citrullinated peptide (VCP)2
•    Anti-histone-4-derived citrullinated peptide (HCP)2
•    Anti-citrullinated α-enolase peptide (CEP)-1
•    Anti-p18 α-fibrin
•    Anti-p55 vimentin

Gestione e analisi dei dati
I dati saranno raccolti e conservati presso ciascun centro ove si svolge lo studio. I soggetti arruolati saranno identificati con un codice alfanumerico univoco e solamente gli sperimentatori di ciascun centro potranno associare il codice all’identità del paziente. I dati anonimi saranno trasmessi al centro coordinatore (Sezione di Reumatologia, Dipartimento di Medicina, Università degli Studi di Perugia). I campioni biologici prelevati saranno egualmente identificati con un codice alfanumerico e inviati presso il laboratorio che effettuerà le determinazioni (UO di Immunoallergologia Clinica, Azienza Ospedaliero-Universitaria Pisana), previa autorizzazione del rispettivo comitato etico e i cui risultati saranno trasmessi al centro coordinatore.
Trattandosi di uno studio pilota, non è possibile calcolare la dimensione del campione. Si stima la partecipazione di 10 centri e per ciascun centro l’arruolamento di circa 15 pazienti per il gruppo 1, 15 pazienti per il gruppo 2 e 5 pazienti per il gruppo 3,  per un totale di 35 pazienti per centro e 350 pazienti complessivi.
L’analisi statistica verrà condotta adottando i test di inferenza più idonei per le distribuzioni che i dati presenteranno, in funzione degli obiettivi della ricerca.
Nel braccio trasversale dello studio saranno confrontate le prevalenze delle specifiche positività autoanticorpali tra i gruppi 1 e 2.
Nel braccio prospettico saranno confrontate le prevalenze delle specifiche positività autoanticorpali nei vari time-point dello studio. Saranno inoltre confrontate le prevalenze delle specifiche positività autoanticorpali tra il sottogruppo di soggetti che manterrà un quadro clinico di RP con i soggetti che svilupperanno AR nel corso del follow-up sia al base-line che al termine dello studio.
Molte strategie statistiche dipenderanno comunque dal tipo di dati che si otterranno.

Finanziamento
•    La determinazione degli anticorpi verrà attuata con metodica home-made per quanto riguarda tutti quelli previsti tranne gli anti-CarP e gli anti-citrullinated α-enolase peptide (CEP)-1 per i quali è previsto l’acquisto di kit commerciali da parte del FIRMA.

Potenziale impatto clinico
Il RP rappresenta un’entità clinica di difficile inquadramento nosologico e di approccio diagnostico-terapeutico. Nelle fasi di malattia attiva, infatti, essa determina un drammatico impatto sulla qualità di vita del soggetto con intenso dolore e impotenza funzionale. Nei soggetti con episodi particolarmente frequenti è necessario intraprendere trattamenti immunosoppressivi al fine di ridurre la frequenza e l’intensità degli episodi, tuttavia tali trattamenti sono, allo stato attuale, considerati off-label, poiché molti di questi pazienti non possono essere classificati come affetti da AR. Non esistono, inoltre, strumenti che permettano di identificare i pazienti che più probabilmente evolveranno verso una forma di AR, per i quali potrebbe essere utile instaurare un trattamento più aggressivo sin dalle prime fasi della malattia al fine di limitare l’accumularsi del danno articolare che l’evoluzione in AR determina. L’acquisizione di dati sul profilo sierologico dei pazienti affetti da RP potrebbe rappresentare un contributo essenziale per individuare elementi che permettano di distinguere con maggiore accuratezza i soggetti a minore e a maggiore rischio di evoluzione verso una AR, al fine di ottimizzare il trattamento e il follow-up con evidenti benefici a lungo termine che un precoce trattamento dell’AR determina.

Bibliografia
1.    Mankia K, Emery P: Palindromic rheumatism as part of the rheumatoid arthritis continuum. Nat Rev Rheumatol 2019; 15: 687–95.
2.    Mankia K, Emery P: What can palindromic rheumatism tell us? Best Pract Res Clin Rheumatol 2017; 31: 90–8.
3.    Cabrera-Villalba S, Ramirez J, Salvador G et al.: Is there subclinical synovitis in patients with palindromic rheumatism in the intercritical period? a clinical and ultrasonographic study according to anticitrullinated protein antibody status. J Rheumatol 2014; 41: 1650–5.
4.    Castellanos-Moreira R, Rodriguez-Garcia SC, Gómez-Puerta JA et al.: Rheumatoid Arthritis Initiating as Palindromic Rheumatism: A Distinct Clinical Phenotype? J Rheumatol 2019; jrheum.190061.
5.    van Gaalen FA, Linn-Rasker SP, van Venrooij WJ et al.: Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: A prospective cohort study. Arthritis Rheum 2004; 50: 709–15.
6.    Sanmartí R, Cabrera-Villalba S, Gómez-Puerta JA et al.: Palindromic rheumatism with positive anticitrullinated peptide/protein antibodies is not synonymous with rheumatoid arthritis. A long term followup study. J Rheumatol 2012; 39: 1929–33.
7.    Khabbazi A, Hajialiloo M, Kolahi S, Soroosh M, Esalatmanesh K, Sharif S: A multicenter study of clinical and laboratory findings of palindromic rheumatism in Iran. Int J Rheum Dis 2012; 15: 427–30.
8.    Salvador G, Gomez A, Vinas O et al.: Prevalence and clinical significance of anti-cyclic citrullinated peptide and antikeratin antibodies in palindromic rheumatism. An abortive form of rheumatoid arthritis? Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 972–5.
9.    Cabrera-Villalba S, Gomara MJ, Cañete JD et al.: Differing specificities and isotypes of anti-citrullinated peptide/protein antibodies in palindromic rheumatism and rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2017; 19: 141.
10.    Guerne PA, Weisman MH: Palindromic rheumatism: part of or apart from the spectrum of rheumatoid arthritis. Am J Med 1992; 93: 451–60.
11.    Aletaha D, Neogi T, Silman AJ et al.: 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1580–8.